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這個基因給“衰老時鐘”按了快進

2019-06-13 09:18:51  來源:Mosaic

一種罕見疾病會導致人體加速衰老,患者在二三十歲時就開始出現衰老的癥狀,平均壽命只有 55 歲。科學家希望通過研究它的致病基因和相關的表觀遺傳學,了解“衰老時鐘”的工作原理,最終延緩甚至逆轉衰老過程。

圖片來源:Moonassi for Mosaic

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三十而老

長島信昭(Nobuaki Nagashima)從 20 多歲起就感覺自己的身體在走下坡路了。作為一名自衛官,他在日本最北邊的北海道轄區駐守了 12 年,在茫茫雪地中摸爬滾打。健康問題是一點點累積起來的——25 歲時他得了白內障,28 歲時臀部疼痛,30 歲時腿上出現了皮膚問題。

33 歲時,他被診斷出患有沃納綜合征(Werner syndrome)。這種疾病會導致身體衰老過快,它的癥狀包括產生皺紋、體重減輕、頭發變白、禿頂等,還會導致動脈硬化、心力衰竭、糖尿病和癌癥。

在東京以西約 25 英里的千葉大學醫學部附屬醫院(Chiba University Hospital),病房里蒼白的燈光下,我見到了長島。一頂灰色的報童帽蓋住了他長有雀斑的光頭。他的眉毛稀疏成了幾縷。他戴著一副黑框眼鏡,以矯正下降的視力。當他站起來,在房間里慢慢走動時,因關節炎而換上的人工髖關節會很疼。這些病痛通常在 80 歲的老人身上才會出現,但長島只有 43 歲。

他告訴我,自從被確診后,他就一直在醫院里進進出出。每況愈下的健康狀況迫使他離開了日本自衛隊。為治療衰老帶來的疾病,長島已經做過五六次手術,從腳趾到臀部再到眼睛。從首次確診到現在,他已經瘦了 15 公斤,即使只走幾米路也需要借助拐杖。他在市政廳有一份臨時工作,身體允許就去辦公室,身體不允許就在家工作。

他記得確診之后,他在開車回家的路上傷心痛哭。他把自己的病情告訴了父母,母親為沒能生下一個更強壯的他而滿懷愧疚,但父親告訴他,如果能忍受這場疾病,他就是一個強大的人,而且沒準科學家們可以從他身上得到一些造福他人的知識。

除了性染色體 X 和 Y,我們還繼承了常染色體——人體每種基因的兩套拷貝,一套來自母親,一套來自父親。沃納綜合征是一種常染色體隱性遺傳病,也就是說只有從父母雙方都繼承到了WRN基因突變時,疾病才會發生。

長島父母的衰老情況是正常的。他們每個人都有一個功能正常的WRN基因,所以沒有表現出任何沃納綜合征的癥狀。可惜長島遺傳到了兩個WRN突變基因。他的祖父母都還健在,并且有希望雙雙活到 90 歲,家族中沒有任何人曾經患上沃納綜合征。

沃納綜合征直到 1996 年才被發現,之后發現的病例也很少。截至 2008 年,全球有記錄的病例只有 1487 例,其中 1128 例發生在日本。

華盛頓大學國際沃納綜合征登記處(the InternationalRegistry of Werner Syndrome at the University of Washington)的聯合主任喬治·馬丁(George Martin)認為,如果這種疾病不是日本獨有的,那么全球實際病例的數量約是目前記錄的七倍,他說,世界上大多數病例不會引起任何醫生或登記處的注意。

他將日本病例數量的失衡歸結為兩個因素。首先,日本多山脈和島嶼,會造成人群之間的隔離——過去,生活在較為偏遠地區的人們,和基因相似的同伴結婚生子的可能性更大。在意大利撒丁島發現過類似的效應,那里也有一群沃納綜合征患者。第二,該病的癥狀令人驚異,在日本出現的頻率又比較高(全球每百萬人有一人患病,而日本每十萬人有一人患病),所以在沃納綜合征出現時,與其他國家和地區相比,日本的醫療系統能作出更準確的診斷。

須賀幸

千葉大學醫學部附屬醫院共記錄了 269 名臨床確診的患者,其中 116 名仍然健在。(Sachi Suga)就是其中之一,她只能坐在輪椅上移動。她的肌肉力量很弱,不能再進出浴缸,因此很難保持日本人泡澡的習慣,無法每天晚上在熱氣騰騰的浴缸中放松身心。她過去常常給自己和丈夫做早餐,但現在她在爐子旁站立的時間一次超不過一兩分鐘。她會在前一天晚上準備好方便味噌湯,以便丈夫早上 5:30 出門上班之前吃。

須賀身材瘦小,戴著一副黑色短假發,細細的手腕脆弱得像玻璃一樣,說話的聲音微弱又嘶啞。她告訴我,有個家庭援助人員每周去她家三次,幫她往潰爛的腿上纏繃帶。她的背部和腿部疼痛難忍。“疼到我都想把腿截掉了。”但事情也有積極的一面,須賀已經 64 歲了,大大超出了沃納綜合征患者 55 歲的平均預期壽命。

目前只有極少數沃納綜合征患者在千葉醫院治療。最近他們成立了一個互相打氣的小組。須賀說:“一旦我們開始聊天,我就完全忘了身上的疼痛。”而長島說交流會通常會以同樣的問題結束:“我為什么會得這種病呢?”

從WRN基因入手

組蛋白

如果把一個細胞中的 23 對染色體都解開,你會得到一條大約兩米長的 DNA。這條 DNA 被壓縮進尺度約萬分之一米的空間中,比最緊密的折紙作品還要致密。這種壓縮的發生得益于一種叫做(histone)的蛋白質。

表觀基因組

DNA 和使其折疊的組蛋白可以獲得化學標記。標記不會改變原有的基因,但能夠減弱或增強基因的活性。標記的位置和形式和我們的經歷及外在的環境有關,比如是否吸煙、有沒有壓力。有些標記可能是隨機的,或者像癌癥那樣是基因突變的結果。科學家將這種標記稱為(epigenome)。我們還不清楚為什么我們的細胞會有表觀遺傳標記,但其中一些可能與衰老有關。

“表觀遺傳時鐘”

加州大學洛杉磯分校(UCLA)人類遺傳學與生物統計學教授史蒂夫·霍瓦斯(Steve Horvath)利用一種化學標記(甲基化標記)創造了,他說這種方法能超越皺紋、白頭發等外在的衰老跡象,更準確地測量你的生理年齡。這些標記可以從血液、尿液、器官或皮膚組織樣本中獲取。

霍瓦斯的團隊分析了 18 名沃納綜合征患者的血細胞,發現甲基化標記好像在“快進”:細胞的表觀遺傳年齡明顯高于不患沃納綜合征的對照組。

長島和須賀的遺傳信息被記錄在千葉大學的數據庫。此類注冊機構還包括一個全日本范圍的沃納綜合征數據庫,以及華盛頓大學的國際登記處。他們讓研究人員得以了解基因如何發揮作用、和表觀基因組之間有什么聯系,以及它們與衰老過程有什么聯系。

科學家現在得知,WRN編碼的解旋酶是整個細胞中所有的 DNA 正常發揮作用的關鍵,它參與了解碼、復制、展開、修復的過程。因此,WRN的破壞會使整個基因組變得不穩定。“DNA 的完整性被破壞,因此會產生更多的突變……以及更多的缺失和畸變,整個細胞都會受到波及。大段的 DNA 片段被剪下來,重新排列,”喬治·馬丁說。這些異常不僅存在于 DNA 中,還存在于它周圍的表觀遺傳標記中。

一個很有價值的問題是,這些標記到底是由疾病和衰老造成的,還是造成疾病和衰老、最終導致死亡的罪魁禍首?如果是后者,那么編輯或刪除表觀遺傳標記能不能預防衰老、治好衰老帶來的疾病呢?

在我們作出回答之前,要知道,我們對添加表觀遺傳標記的過程和原因知之甚少。霍瓦斯認為甲基化標記就像是時鐘的外殼,并不能決定使其走時的內在機制。WRN 基因這樣的線索可以讓我們找到“螺栓和螺母”,其他研究人員也在進一步深入探究。

重置“遺傳學時鐘”

日本的山中伸彌(Shinya Yamanaka)于2006 年和 2007 年先后發表了兩項研究,發現將某四種基因(現在稱為山中因子)放入任何成體細胞中,都可以將它倒回到早期的干細胞狀態,而干細胞能夠分化成其他任一類型的細胞。上述結果使山中獲得諾貝爾獎,也成了目前干細胞研究的基石。更有意思的是,它能消除表觀遺傳標記,將細胞的表觀遺傳年齡完全倒回到胎兒階段。

研究人員在患有哈欽森-吉爾福德早衰綜合征(Hutchinson–Gilford progeria syndrome)的小鼠身上重復了山中的實驗。哈欽森-吉爾福德早衰綜合征的癥狀與沃納綜合征相似,但只對兒童有影響(沃納綜合征有時也被叫做成人早衰癥)。值得注意的是,小鼠雖然短暫恢復了年輕,但幾天之后就死亡了。對細胞完全重新編程也會引發癌癥,導致細胞功能的喪失。

2016 年,加州索爾克研究所(Salk Institute in California)的科學家設計了一種方法,在較短時間內使用較低劑量的山中因子,部分逆轉早衰小鼠的細胞。小鼠的早衰過程被減慢了。相比沒有接受治療的早衰小鼠,它們不僅看起來更健康活潑,細胞中的表觀遺傳標記也較少。此外,它們的壽命比未經治療的小鼠長 30%。當研究人員在正常衰老的小鼠身上應用同樣的治療方法后,它們的胰腺和肌肉也恢復了年輕。

此外,這群科學家還在小鼠身上使用基因編輯技術,添加或刪除其他表觀遺傳標記,觀察會發生什么現象。他們還嘗試修改組蛋白,探究其是否會影響基因的活性。其中一些技術已經在逆轉小鼠的糖尿病、治療腎臟疾病和肌肉萎縮癥方面取得了效果。目前,該團隊在對嚙齒動物身上進行類似的實驗,嘗試減輕關節炎和帕金森病的癥狀。

可那個重要的問題依然沒被解決:表觀遺傳標記的消失,是與細胞發育的逆轉(可能還有細胞衰老)有關,還是一種與之無關的副作用?科學家們仍然在探尋表觀遺傳標記的變化與衰老間的關系,以及山中因子是如何逆轉衰老類疾病的。

霍瓦斯說,從表觀遺傳的角度來看,身體許多器官的衰老都有著共同特征。大腦的表觀遺傳衰老與肝臟或腎臟相似,都會產生類似的甲基化標記。如果用這些標記來判斷,他說道,“衰老其實很簡單,因為在不同器官中的重復性很高”。

霍瓦斯介紹,重置或重新編寫表觀遺傳時鐘的想法引發了研究的熱潮。他認為這有很大的潛力,但也帶著一種淘金熱的感覺。“每個人的手上都舉著鏟子。”

歐洲分子生物學實驗室(European MolecularBiology Laboratory)的分子生物學家杰米·哈克特(Jamie Hackett)說,大家的興奮來源于一種設想——你可以影響自己的基因。在這之前仿佛存在某種宿命論,你有什么就得接受什么,無法作出改變。

“好痛,但還是加油吧”

回到千葉大學醫學部附屬醫院病房。長島脫下了一只高幫運動鞋,鞋里墊了鞋墊,使得走路不那么痛苦。

他跟我講了前女友的事。他們本想著要結婚。長島確診之后,女方逐漸了解了病情,還做了基因檢測,確保疾病不會傳給孩子。但她父母知道情況后極力反對,最終兩人分手了。

他現在有了新的女朋友。長島告訴我,他希望她能成為自己的終身伴侶,但在這之前,自己必須鼓起勇氣,征得她父母的同意。

長島脫下一只棕色的襪子,白色的繃帶包裹著他腫脹的腳掌和腳踝。繃帶下是破損的皮膚,因疾病長出了紅色的瘡。他說:“好痛(Itai)。”然后他微笑起來:“加油吧(Gambatte)。”

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